2018年，凭借FRESCO研究的成功，小分子抗血管生成靶向药物呋喹替尼顺利获批用于中国晚期结直肠癌（CRC）三线治疗，现已在中国积累了4年多的实战经验。今年，聚焦美国、日本以及欧洲等国家地区CRC治疗的FRESCO-2研究强势入选今年ESMO LBA口头报告，为全球CRC治疗带来全新思考。为此，《中国医学论坛报》特邀同济大学附属东方医院李进教授解读备受瞩目的FRESCO-2研究，并畅谈当前中国及全球CRC诊疗格局及未来发展。 四载实力鉴证：FRESCO研究推动呋喹替尼造福中国CRC患者
李进教授：FRESCO研究是国家“十二五”重大新药创制专项，全国28家研究中心共同参与，秦叔逵教授和我有幸作为主要牵头研究者参与其中。我们大家精诚合作、群策群力，历经近3年，顺利完成这项研究，其结果非常令人鼓舞（见表1）。
值得一提的是，FRESCO研究的执行标准和质量都非常高，最终呋喹替尼组仅有7例患者脱落。正是由于严格的研究质量控制，顶级期刊JAMA杂志编辑部主动邀请我们投稿，并全文发表[1]。
呋喹替尼作为国产原研药物，打破了国外小分子TKI在肠癌治疗领域的垄断局面；其有效性与安全性得到了广泛验证。因此，呋喹替尼也于2018年顺利纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》，得到1A类证据Ⅰ级推荐并延续至今[2-3]。
表1、FRESCO主要研究结果汇总
FRESCO-2研究厚积薄发
呋喹替尼即将惠及全球CRC患者
李进教授：FRESCO-2是今年ESMO大会上一项备受关注的研究。整体研究设计也参考了FRESCO研究，即试验组和对照组2:1随机对照（图1）。不同的是，相比FRESCO研究416例患者入组，FRESCO-2研究的样本量更大，共计入组了691例患者，减少抽样误差，确保数据质量。除此之外，由于FRESCO-2研究发起时已有瑞戈非尼和TAS-102在美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）获批，因此在FRESCO-2研究中呋喹替尼是用在瑞戈非尼和/或TAS-102经治并失败之后，符合治疗规范。
图1、FRESCO-2研究设计
最终，FRESCO-2研究结果表明（见表2），患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）都显著延长，达到了预设的研究终点，患者获益趋势与FRESCO研究一致。仔细观察可以发现，两项研究中呋喹替尼组的中位PFS数据相差仅仅为0.01个月（FRESCO 3.71个月 vs. FRESCO-2 3.70个月），说明FRESCO研究的严谨性以及数据可重复性。另外，我们也看到FRESCO-2研究的中位OS是低于FRESCO研究的（7.4个月 vs. 9.3个月）。之所以会出现这一结果，是由于入组患者基线不同。FRESCO-2研究的患者的治疗线数更晚，患者一般情况更差，在此背景下取得7.4个月的中位OS，令人满意。
放眼领域发展及药物探索
创新精神不可或缺
李进教授：本次FRESCO-2研究结果已达到全部预设终点，再次印证了其在CRC患者中良好的抗肿瘤效果和安全性，也为临床应用呋喹替尼增强更多信心。但我们绝不应该止步于此，应当本着“以患者为中心”的原则，继续探索更优的方案。
比如，以往我们开展的呋喹替尼联合信迪利单抗的“幸福组合”的探索就取得了不错的成绩。呋喹替尼联合信迪利单抗的多中心Ⅰb/Ⅱ期研究证实：呋喹替尼联合信迪利单抗治疗mCRC患者ITT人群的中位OS达11.8个月；呋喹替尼5mg间隔给药组（呋喹替尼5mg用药两周，停药一周联合信迪利单抗）的中位PFS可达6.9个月，客观缓解率（ORR）达27.3%，疾病控制率（DCR）达95.5%[4-5]。“幸福组合”相关研究也同样入选了今年的ESMO[6]，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗既往2线标准治疗失败的pMMR/MSS型mCRC患者，6个月PFS率为31%，中位PFS为4.1个月，预计的中位OS为13.3个月，结果令人满意。
不难发现，为了突破当前mCRC患者的生存“天花板”，业内的专家学者始终保持创新精神，不断探索更优的方案，而这也正是学科发展的基石。
中国智慧“出海”之路愈发宽阔
硬实力方能成就真“智慧”
李进教授：凭借FRESCO-2研究的成功，呋喹替尼作为最早一批在美国完成III期临床试验的中国原研的抗肿瘤药物，为中国原研抗肿瘤药物走向世界带来更多成功的参考。
打铁还需自身硬。通常来说，考验抗肿瘤药物全球开发的3个维度包括疗效、安全性以及药品专利。从实战角度出发，专心做好这3方面的工作，避免内耗型的研发内卷，才是提高“出海”效率的硬道理。但是必须要承认，由于研究水平、药物政策、技术壁垒等方面的问题，中国原研药物走向世界往往要付出更多努力。尤其是近几年，国际大环境的变化将许多生物制药企业推进“寒冬”。长风破浪会有时，越是艰难的时候，越要从危机中发现机遇、抓住机遇，奋发图强。我相信，在国家政策的大力支持之下、在业内专家学者的共同努力之下、在医药企业的全力推动之下，中国本土原研的抗肿瘤药物很快就将迎来一个光辉灿烂的明天。
参考文献：
1、Li J,et al.JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
2、《CSCO结直肠癌诊疗指南（2018）》
3、《CSCO结直肠癌诊疗指南（2022）》
4、J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 2514).
5、Ye Guo, et al. 2021 ASCO. Oral Presentation.
6、423P 2022 ESMO Congress.
